Uma cidade dilacerada por inúmeras guerras de gangues está em um estado volátil e as pessoas comuns são pegas no meio. Você teria sido vítima do caos nas ruas, se não fosse por Julius, o líder dos 3rd Street Saints, você teria sido apenas mais uma estatística. Julius convida você a se juntar a eles e unir a cidade sob os Santos da 3ª Rua. Com pouca dúvida, o resto das gangues rivais deixarão a cidade de joelhos, você se junta a ele. No entanto, você rapidamente percebe que as três principais gangues, Westside Rollerz, Vice Kings e Los Carnales, não serão fáceis de erradicar.

Saints Row é um jogo de ação e direção em mundo aberto semelhante ao Grand Theft AutoSeries. No início do jogo o jogador pode personalizar as características físicas do protagonista. O jogador então passa a fazer missões contra qualquer uma das três gangues do jogo para avançar na história geral, realizar atividades que variam de roubar prostitutas a cometer fraude de seguro ou se tornar um assassino, ou simplesmente vagar pela cidade livremente.

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